niedziela, 15 marca 2015

Witamina D w reumatoidalnym zapaleniu stawów



Witamina D, obok klasycznego oddziaływania na gospodarkę mineralną, może wykazywać działania immunomodulujące, w tym mieć pewien związek z aktywnością i przebiegiem RZS.


Moda na witaminę D jest w medycynie coraz bardziej zauważalna. Plejotropowe działanie witaminy D i entuzjazm dla jej stosowania są równocześnie coraz lepiej potwierdzane wynikami badań naukowych. Obecnie prowadzone badania koncentrują się na znaczeniu stosowania witaminy D w profilaktyce pierwotnej wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, nowotworowych, autoimmunologicznych oraz na jej wpływie na przebieg tych chorób. Yehuda Shoenfeld w pracy pt. Przewidywanie i zapobieganie autoimmunizacji, mit czy rzeczywistość? wymienia witaminę D jako potencjalnie mogącą wpływać na ujawnianie się chorób autoimmunologicznych. Trudno powiedzieć, czy znajdzie ona szerokie zastosowanie w profilaktyce lub jako lek modyfikujący przebieg chorób reumatycznych. Warto jednak prześledzić obecny stan wiedzy na temat znaczenia witaminy D w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) i przypomnieć zalecenia co do jej stosowania.

Działanie witaminy D można podzielić na klasyczne i nieklasyczne. Do klasycznych funkcji witaminy D należy dość dobrze poznany wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową. Nieklasyczne działanie jest związane z jej wpływem na proliferację, różnicowanie i apoptozę komórek oraz produkcję cytokin. Może być on wywierany na drodze auto- i parakrynnej. Niskie stężenie witaminy D w surowicy ma związek z występowaniem osłabienia siły mięśniowej, bólu kości i stawów, zaburzeniami równowagi. Częsty u ludzi starszych niedobór witaminy D może więc sprawiać trudności diagnostyczne wynikające z podobieństwa jego objawów do objawów RZS wieku starszego. Występowaniu wyższych stężeń witaminy D i stosowaniu jej suplementacji przypisuje się skojarzenie ze zmniejszeniem ogólnej umieralności pacjentów i umieralności z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Efekty te obserwowano w prospektywnych badaniach na dużych grupach pacjentów, niezależnie od występowania chorób towarzyszących i stopnia aktywności fizycznej.

Odkrywane są nowe, nieklasyczne efekty działania witaminy D w chorobach autoimmunologicznych. Wykazano, że:
  • hamuje ona zapalenie wysp trzustkowych, zapobiegając wystąpieniu cukrzycy typu 1, łagodzi przebieg RZS i wywołanego doświadczalnie zapalenia mózgu (badania in vitro i na zwierzętach), zmniejsza ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane (badania prospektywne na ludziach);
  • jej niedobór grozi zwiększeniem ryzyka chorób autoimmunologicznych, np. cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsianego (badania epidemiologiczne), oraz ma związek z wysoką aktywnością tocznia rumieniowatego układowego, choć inne badania nie potwierdzały tej obserwacji.

Rozwój badań diagnostycznych pozwala coraz wcześniej rozpoznawać choroby autoimmunologiczne lub określać prawdopodobieństwo ich wystąpienia w przyszłości. W takiej sytuacji niezmiernie cenne byłoby zastosowanie leku zapobiegającego rozwojowi choroby. Duże nadzieje wiąże się z praktycznym wykorzystaniem doniesień na temat możliwej roli witaminy D w profilaktyce wystąpienia chorób autoimmunologicznych. Immunomodulujące właściwości witaminy D mogą pełnić rolę w modyfikacji procesów autoimmunologicznych.


Stężenie witaminy D w surowicy chorych na choroby autoimmunologiczne
W Polsce występuje niedostateczne nasłonecznienie przez większość miesięcy w roku i związane z tym niskie stężenie witaminy D w populacji. Badania epidemiologiczne wskazują na skojarzenie niedoborów witaminowych w danym rejonie ze zwiększoną zapadalnością na choroby autoimmunologiczne, takie jak cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, a także RZS. Praca Bogaczewicza i wsp. dowodzi, że obniżenie stężenia witaminy D w surowicy chorych na toczeń rumieniowaty układowy (TRU) w populacji polskiej wystąpiło u 98% badanych. Niedobór witaminy D mógłby być jednym z czynników środowiskowych prowadzących u osób predysponowanych do rozwoju tych chorób, brak na to jednak bezpośrednich dowodów. W niektórych pracach wykazywano związek niskiego stężenia witaminy D z wysoką aktywnością TRU, choć inne nie potwierdzały tej obserwacji.

Znaczący procent chorych na RZS ma niskie stężenie witaminy D w surowicy. W województwie zachodniopomorskim wykazano występowanie niskiego stężenia witaminy D w surowicy zarówno chorych na RZS, jak i osób zdrowych. Niektórzy badacze przypisywali zmniejszenie stężenia 1,25(OH)2D u tych chorych zaburzeniom przemian 25(OH)D w postać aktywną, szczególnie w starszym wieku. Bierze się również pod uwagę mniejszą ekspozycję na światło słoneczne związaną z mniejszą aktywnością ruchową chorych. Prace epidemiologiczne nie uwzględniają jednak najczęściej aktywności fizycznej, która u chorych na RZS może być ograniczona i poprzez zmniejszenie ekspozycji na światło słoneczne wpływać na stężenie witaminy D w surowicy.


Witamina D a zapadalność na RZS i jego aktywność
U wielu chorych na RZS wykazano niskie stężenie witaminy D w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi. Merlino i wsp. wykazali, że zwiększona podaż witaminy D, oceniana za pomocą kwestionariuszy żywieniowych, jest związana z mniejszą zapadalnością na RZS. Te entuzjastyczne doniesienia nie zostały potwierdzone w później przeprowadzonych dużych badaniach. Nielen i wsp. zbadali mniejszą grupę chorych na RZS, u których dostępny był zapas surowicy sprzed rozpoznania choroby. Wyniki retrospektywnego oznaczenia stężenia witaminy D nie różniły się istotnie od uzyskanych w grupie kontrolnej. Również Costenbader i wsp. w badaniu obejmującym 186 389 kobiet, podczas którego u 722 rozwinęły się objawy RZS, nie potwierdzili wpływu przyjmowania witaminy D i różnic w stężeniu witaminy D w surowicy badanych osób na ryzyko wystąpienia RZS. Podstawowy zarzut wobec pracy Merlino i wsp. dotyczył opierania się głównie na kwestionariuszach żywieniowych.

Badania na temat wpływu witaminy D na przebieg RZS były przeprowadzane głównie in vitro i na modelach zwierzęcych. Podobnie ukierunkowane były pojedyncze badania przeprowadzone u ludzi. Analizowały one zwykle ograniczoną liczbę zmiennych związanych z chorobą. Tylko w badaniu, które prowadzili Andjelkovic i wsp., badano szereg parametrów, takich jak: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, OB, stężenie CRP, obecność RF i inne wskaźniki aktywności choroby. Chorym opornym na stosowane leczenie dodawano alfakalcydol w dużej dawce (2 µg na dobę przez 3 miesiące). Po włączeniu witaminy D wyniki leczenia były lepsze. Wyniki tego badania są najczęściej cytowane jako potwierdzające związek stężenia witaminy D w surowicy z aktywnością RZS. Analiza zastosowanej w nim metodyki pokazuje jednak, że okres obserwacji był krótki, liczba pacjentów niewielka, a wyników nie porównywano z wynikami grupy kontrolnej. Nie pozwala więc ono na jednoznaczną ocenę roli witaminy D w modyfikacji procesu zapalnego w RZS. Zdecydowanie brakuje więc badań klinicznych potwierdzających entuzjazm co do łagodzenia przebiegu RZS przez witaminę D. Badania populacji Pomorza Zachodniego również wykazały niewielki związek stężenia witaminy D w surowicy chorych na RZS z aktywnością i przebiegiem RZS.


Badania nad nieklasyczną rolą witaminy D in vivo
Wyniki wspomnianej pracy Merlino i wsp. wywołały dyskusję na temat metodologii określania niedoborów witaminowych. Badania nad witaminą D są trudne z uwagi na konieczność uwzględnienia wielu czynników wpływających na jej stężenie. Wadą wykorzystywania oznaczania stężenia witaminy D jest konieczność wzięcia pod uwagę wpływu wielu czynników (nasłonecznienia, ekspozycji na światło słoneczne, diety) na wynik oznaczenia. W kwestionariuszach żywnościowych należy uwzględniać stosowanie przez chorych witaminowych suplementów diety oraz diety bogatej w olej rybi. Wpływ diety bogatej w kwasy omega-3 na przebieg RZS był przedmiotem wielu badań, w których wykazywano korzyści ze stosowania takiej diety dla przebiegu choroby. Należy pamiętać, że tran jest naturalnym źródłem witaminy D.

Na stężenie aktywnej postaci witaminy D wpływ ma stężenie PTH, które wzrasta przy niedoborze cholekalcyferolu i przyspiesza przemiany formy nieaktywnej.


Suplementacja witaminy D
Wątpliwości na temat wpływu witaminy D na zapadalność i aktywność RZS nie zmieniają faktu, że chorzy bardzo często mają jej niskie stężenie w surowicy i wymagają suplementacji z tradycyjnych wskazań. Jak więc stosować witaminę D? Najlepszą drogą dostarczania witaminy D jest endogenna synteza w skórze pod wpływem światła słonecznego. Naturalna synteza nie grozi przedawkowaniem, ponieważ nadmiar zarówno prowitaminy, jak i witaminy D jest rozkładany w wyniku nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne.

Wskazania do stosowania witaminy D oparte są na jej działaniach klasycznych, jednak coraz częściej sugeruje się stosowanie witaminy D w związku z jej działaniami nieklasycznymi.

W aktualizowanych zaleceniach co do suplementacji witaminy D widać tendencję do zwiększania zalecanych dawek witaminy D. Według aktualnych zaleceń profilaktyki występowania niedoborów witaminy D, oprócz aktywnego nasłoneczniania, należy stosować z żywnością i preparatami farmakologicznymi łącznie 800–1000 j.m. witaminy Dlub D3 na dobę w okresie od października do marca. U osób starszych należy stosować suplementację cholekalcyferolu przez cały rok lub alfakalcydolu 0,5–1,0 μg na dobę. Problem witaminy D w RZS jest jednym z głównych obszarów zainteresowania grupy roboczej EULAR do spraw neuroendokrynologii i immunologii chorób reumatycznych (NEIRD, Neuro Endocrine Immunology of the Rheumatic Diseases). Grupa NEIRD powołuje się na prace sugerujące zalecanie większej podaży witaminy D u osób zagrożonych ryzykiem rozwoju chorób autoimmunologicznych, uzależniające zakres substytucji od stężenia 25(OH)D w surowicy indywidualnych pacjentów. Powinno ono wynosić 50–125 nmol/l. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR, American College of Rheumatology) zalecają u wszystkich chorych na RZS przyjmujących glikokortykosteroidy (GKS) suplementację witaminy D w dawce 800 j.m. na dobę. W zaleceniach amerykańskich podkreślono również konieczność utrzymywania stężenia 25(OH)D w surowicy tych chorych na górnej granicy normy. W zaleceniach co do suplementacji witaminy D u ludzi starszych podkreśla się konieczność stosowania aktywnych postaci witaminy D. Za przyczynę obniżania się stężenia 1,25(OH)2D z wiekiem uważa się upośledzenie przemian witaminy D w postać aktywną. Zaletą stosowania alfakalcydolu jest to, że nie wymaga on hydroksylacji w nerkach. Jest to istotne u chorych na RZS, u których mogą częściej występować choroby nerek.

Stosowanie i badanie roli witaminy D w chorobach autoimmunologicznych napotyka problem w postaci braku możliwości zwiększania dawki aktualnie stosowanych preparatów in vivo, ponieważ niesie to ze sobą niebezpieczeństwo przedawkowania. Dawka kalcytriolu konieczna do utrzymania prawidłowej gospodarki wapniowo-fosforanowej jest dużo mniejsza niż dawka określona w badaniach laboratoryjnych jako skuteczna do wywierania działań nieklasycznych. W dotychczasowych badaniach nad immunosupresyjnym działaniem witaminy D z zastosowaniem jej wysokich dawek (alfakalcydol 2 µg/dobę) jedynie u pojedynczych pacjentów osiągano stężenia witaminy D wymagające obniżenia dawki. Trwają prace nad zsyntetyzowaniem analogów witaminy D pozbawionych działania hiperkalcemizującego przy zachowanym znaczącym działaniu genomowym. Z obecnie dostępnych preparatów witaminy D korzystny pod tym względem profil wydaje się mieć alfakalcydol, ponieważ w dawkach wywierających niewielkie działanie hiperkalcemizujące może wywierać pewne działania nieklasyczne. W lecznictwie stosowane są już analogi witaminy D ze względu na swoje działania antyproliferacyjne, np. w dermatologii używane są miejscowo pochodne witaminy D w łuszczycy skóry.

Witamina D, obok klasycznego oddziaływania na gospodarkę mineralną, może wykazywać działania immunomodulujące, w tym mieć pewien związek z aktywnością i przebiegiem RZS. Otwarte pozostaje pytanie, czy obiecujące wyniki badań prowadzonych in vitro i na modelach zwierzęcych zostaną potwierdzone u ludzi. Trzeba pamiętać o ograniczeniach metodologicznych dotychczasowych doniesień na temat nieklasycznego działania witaminy D u chorych na RZS. Odpowiedź na pytanie, czy witamina D ma szansę zostać zaliczona do leków modyfikujących przebieg RZS, powinny dać dalsze badania. Konieczność stosowania witaminy D nie ulega jednak wątpliwości z uwagi na jej niskie stężenie w populacji Polski.


Piśmiennictwo
1. Andjelkovic Z., Vojinovic J., Pejnovic N., et al. Disease modifying and immunomodulatory effects of high dose 1 alpha (OH) D3 in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol, 1999, 17, 453–456.

2. Bogaczewicz J., Sysa-Jędrzejowska A., Arkuszewska C., et al. Potrzeba suplementacji witaminy D u chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Reumatologia, 2008, 4, 223–229.

3. Cantorna M.T., Mahon B.D. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp Biol Med (Maywood), 2004, 229, 1136–1142.

4. Costenbader K.H., Feskanich D., Holmes M., Karlson E.W., Benito-Garcia E. Vitamin D intake and risks of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in women. Ann Rheum Dis, 2008, 67, 530–535.

5. Cutolo M., Otsa K., Uprus M., Paolino S., Seriolo B. Vitamin D in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev, 2007, 7, 59–64.

6. Harel M., Shoenfeld Y. Predicting and preventing autoimmunity, myth or reality? Ann N Y Acad Sci, 2006, 1069, 322–345.

7. Holick M.F. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr, 2004, 80, 1678S–1688S.

8. Jones G., Calverley M.J. A dialogue on analogues Newer vitamin-D drugs for use in bone disease, psoriasis, and cancer. Trends Endocrinol Metab, 1993, 4, 297–303.

9. Jones G., Strugnell S.A., DeLuca H.F. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev, 1998, 78, 1193–1231.

10. Kendrick J., Targher G., Smits G., Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis, 2009, 205, 255–260.

11. Lewicki M., Kotyla P., Kucharz E. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe a reumatoidalne zapalenie stawów. Lek w Polsce, 2006, 16, 36–39.

12. Merlino L.A., Curtis J., Mikuls T.R., Cerhan J.R., Criswell L.A., Saag K.G. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum, 2004, 50, 72–77.

13. Milchert M. Związek polimorfizmu BsmI genu receptora dla witaminy D oraz stężenia witaminy D w surowicy z przebiegiem reumatoidalnego zapalenia stawów. Rozprawa doktorska. Pomorska Akademia Medyczna,Szczecin, 2010.

14. Nielen M.M., van Schaardenburg D., Lems W.F., et al. Vitamin D deficiency does not increase the risk of rheumatoid arthritis: comment on the article by Merlino et al. Arthritis Rheum, 2006, 54, 3719–3720.

15. Płudowski P., Wójcik M., Lorenc R., Karczmarewicz. E. Aktywny metabolit witaminy D – 1,25-dwuhydroxywitamina D – interpretacja kliniczna badań, standardy diagnostyczne 2008. Stand Med, 2008, 5, 184–191.

16. Ponsonby A.L., Lucas R.M., van der Mei I.A. UVR, vitamin D and three autoimmune diseases – multiple sclerosis, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis. Photochem. Photobiol, 2005, 81, 1267–1275.

„Przegląd Reumatologiczny” 2010, nr 4 (33), s. 9-10.



7 komentarzy:

  1. Widze że blog ciekawy ale chyba na nim nie zarabiasz. A możesz zarobić całkiem nieźle promując produkty związane ze zdrowiem , szkoda żeby ruch na twojej stronie się marnował, jak możesz dorobić sobie niezłą pensję, wpisz sobie w google - spieniężanie stron o zdrowiu i urodzie

    OdpowiedzUsuń
  2. Bardzo ciekawy blog :) pozdrawiam!

    OdpowiedzUsuń
  3. Świetne opracowanie, dziękuję i pozdrawiam

    OdpowiedzUsuń
  4. Super opisane, świetny artykuł ;)

    OdpowiedzUsuń
  5. Wartościowy artykuł, więcej takich! ;)

    OdpowiedzUsuń
  6. Super opracowanie, ja biorę wit D3 przez całą zimę i jesień

    OdpowiedzUsuń